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Der EGF-Rezeptor (EGFR) ist ein Zelloberflächenprotein, das Wachstumssignale weiterleitet. Mutationen dieses Rezeptors spielen bei verschiedenen Krebsarten eine zentrale Rolle.
Der EGF-Rezeptor (EGFR) ist ein Zelloberflächenprotein, das Wachstumssignale weiterleitet. Mutationen dieses Rezeptors spielen bei verschiedenen Krebsarten eine zentrale Rolle.
Der EGF-Rezeptor (kurz: EGFR, von englisch Epidermal Growth Factor Receptor) ist ein Protein, das sich auf der Oberfläche vieler Körperzellen befindet. Er gehört zur Familie der Rezeptortyrosinkinasen und spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulation von Zellwachstum, Zellteilung und Zellüberleben. Der natürliche Bindungspartner des Rezeptors ist der epidermale Wachstumsfaktor (EGF), ein Signalmolekül, das die Zellproliferation anregt.
In der Medizin ist der EGFR vor allem im Zusammenhang mit der Entstehung und Behandlung verschiedener Krebserkrankungen von Bedeutung. Übermäßige Aktivität oder Mutationen dieses Rezeptors können zu unkontrolliertem Zellwachstum und damit zur Tumorentstehung führen.
Der EGF-Rezeptor ist ein transmembranes Glykoprotein, das aus drei Hauptbereichen besteht:
Sobald EGF an den Rezeptor bindet, lagern sich zwei Rezeptormoleküle zusammen (Dimerisierung). Dadurch wird die intrazelluläre Tyrosinkinase-Aktivität ausgelöst, was eine Signalkaskade in Gang setzt. Diese Kaskade aktiviert unter anderem die Signalwege RAS/MAPK und PI3K/AKT, die Zellwachstum, Überleben und Differenzierung steuern.
Mutationen oder eine Überexpression des EGFR werden bei verschiedenen Krebsarten nachgewiesen:
Eine Überexpression des EGFR bedeutet, dass mehr Rezeptoren als normal auf der Zelloberfläche vorhanden sind, was zu verstärkten Wachstumssignalen führt. Aktivierende Mutationen führen dazu, dass der Rezeptor dauerhaft aktiv ist, auch ohne Bindung eines Liganden.
Die Bestimmung des EGFR-Status ist bei bestimmten Krebserkrankungen ein wichtiger Bestandteil der Diagnostik, da sie die Therapieentscheidung beeinflusst. Folgende Methoden werden eingesetzt:
Die Ergebnisse dieser Tests sind entscheidend dafür, ob ein Patient von einer zielgerichteten Therapie profitieren kann.
Aufgrund der zentralen Rolle des EGFR bei der Tumorentstehung wurden spezifische Hemmstoffe entwickelt, die gezielt in diesen Signalweg eingreifen. Man unterscheidet zwei Hauptklassen:
Diese kleinen Moleküle blockieren die intrazelluläre Kinaseaktivität des Rezeptors. Bekannte Vertreter sind Erlotinib, Gefitinib (1. Generation), Afatinib (2. Generation) und Osimertinib (3. Generation, wirksam auch bei der Resistenzmutation T790M). Sie werden überwiegend beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom eingesetzt.
Diese Antikörper binden an die extrazelluläre Domäne des EGFR und blockieren so die Ligandenbindung. Wichtige Vertreter sind Cetuximab und Panitumumab, die beim kolorektalen Karzinom und bei Kopf-Hals-Tumoren eingesetzt werden.
Ein häufiges Problem bei der EGFR-zielgerichteten Therapie ist die Entstehung von Resistenzmutationen, etwa die T790M-Mutation beim Lungenkarzinom, die zur Wirkungslosigkeit von TKI der ersten und zweiten Generation führen kann. Neuere Substanzen wie Osimertinib wurden speziell entwickelt, um diese Resistenz zu überwinden.
Da EGFR auch in gesunden Geweben, insbesondere in der Haut und im Magen-Darm-Trakt, exprimiert wird, können EGFR-Hemmer charakteristische Nebenwirkungen verursachen:
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